TOTAL SYNTHESIS EUSIDERIN

        Eusiderin adalah neolignan yang ditemukan di Virola sp dan Aniba sp. Eusiderin merupakan suatu senyawa yang dapat diisolasi dari tanaman/pohon kayu langka asli wilayah Brunei, Indonesia, Malaysia dan Filipina dan banyak ditemukan di daerah Jambi yang dikenal Tanaman Pohon Bulian (Eusideroxylon zwageri).  Eusideroxylon zwageri  dalam bahasa sehari-hari disebut sebagai kayu besi Borneo , billian , atau ulin. Tanaman ini terancam oleh eksploitasi berlebihan ,serta kurangnya regenerasi dan kesulitan dalam berkultivasi. Senyawa eusiderin diduga bersifat antifeedant yang menyebabkan kayu bulian tidak dimakan rayap. Kayu bulian mempunyai dinding sel dan serat yang sangat tebal serta sel dipenuhi dengan ekstratif.   pada kayu bulian terdapat makro molekul kompleks seperti, selulosa 58,1%, lignin 28,9% dan pentosin 12,7%. Berdasarkan uji fitokimia yang telah dilakukan, ternyata kayu ini mengandung senyawa kimia seperti alkaloid, flavonoid, steroid dan terpenoid.

Struktur Eusiderin

(±)-Eusiderin J dan (±)-Eusiderin K mulanya merupakan dua neolignan yang diisolasi dari kulit pohon dan tampuk Licaria chrysophylla. Dimana memiliki cincin 1,4-benzodioksan yang memiliki sifat sitotoksik, hepatoprotektif, dan aktivitas biologis lainnya. Untuk memperoleh senyawa eusiderin tidak terbatas pada isolasi, namun dapat pula disintesis, berikut ini akan dipaparkan terkait bagaimana sintesis eusiderin J dan K.

Material start yang digunakan untuk sintesis senyawa (±)-Eusiderin J dan (±)-Eusiderin K adalah pyrogallol,  pada prosesnya terdapat kesulitan dalam mensintesis komponen C₆-C₃ sehingga digunakanlah proses penyusunan kembali reaksi Claisen.

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas bahwa proses reaksi claisen menghasilkan senyawa 4-hydroxy-3,5-dimethoksi Gugus aril, dan 3,4-dihidroksi-5-kelompok metoksi aril. Sementara itu senyawa Pyrogallol dapat dikonversi menjadi trimetil pirrogallol (2). Senyawa (2) direaksikan dengan ZnCl₂ dan asam propionat menghasilkan senyawa  2,6-dimetoksi fenol (3) sebesar 81%.  Hasil dari senyawa (4)tergolong dalam jumlah yang rendah, sehingga senyawa (3) direaksikan dengan alil bromida, pada reaksi penyusunan kembali Claisen dalam tabung tertutup untuk menghasilkan senyawa (5) sebesar > 99% Senyawa (5) direaksikan  dengan PdCl₂ dalam metanol agar mampu menghasilkan produk senyawa (6) dengan yield sebesar 88%.

Sintesis dari unit lain (10) juga memulai dari pyrogalol yang telah dilindungi secara selektif oleh (CH₃)₂SO₄ dibawah proteksi dari  Na₂B₄O₇10H₂O untuk menghasilkan stuktur (7) yang telah dikonversikan ke dalam komponen (8) dan (9) dengan yield yang tinggi melalu prosedur yang sama digunakan dengan yang digunakan untuk (5). Kemudian senyawa (6) dan (9) diubah menjadi (±)-Eusiderin K dengan oksida perak sebagai zat pengoksidasi. Lalu (±)-Eusiderin K dilindungi oleh metil iodida dalam kondisi dasar untuk mampu mengubah menjadi posisi isomer Trans (±)-Eusiderin J. Dalam reaksi ini, isomer cis yang telah dikonversi ke isomer trans terus-menerus dalam suasana basa.

Sumber

Jing, Xiaobi, W.Gu, P.Bie, X. Ren  dan X.Pan. 2001. Total Synthesis of (±)-  Eusiderin K dan (±)-Eusiderin J. Synthetic Communications. 31 (6) : 861-867

https://en.wikipedia.org/wiki/Eusiderin

TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

Reserpin awalnya diisolasi pada tahun 1952 dari akar kering /semak belukar India Rauwolfia serpentina,yang telah dikenal sebagai Sarpagandha dan telah digunakan selama berabad-abad di India untuk pengobatan kegilaan, serta demam dan gigitan ular. Aktivitas anxiolitik reserpin, obat penenang pertama, menunjukkan jalan perkembangannya oleh Hoffmann-LaRoche dari obat blockbuster Librium dan Valium. Yang pertama kali digunakan di Amerika Serikat oleh Robert Wallace Wilkins pada tahun 1950. Struktur molekulernya dijelaskan pada tahun 1953 dan konfigurasi alam diterbitkan pada tahun 1955. Sintesis total pertama dilakukan oleh RB Woodward pada tahun 1956.

Reserpin dikenal dengan nama dagang  (Raudixin , Serpalan , Serpasil ) yang merupakan alkaloid indol, antipsikotik, dan obat antihipertensi yang telah digunakan untuk mengendalikan tekanan darah tinggi dan untuk menghilangkan gejala psikotik. Obat yang lebih baik untuk tujuan ini dan namun memiliki banyak efek samping, sehingga jarang digunakan saat ini. Tindakan antihipertensi reserpin adalah hasil dari kemampuannya untuk menguras katekolamin (di antara neurotransmitter monoamina lainnya ) dari ujung saraf simpatis perifer. Zat ini biasanya terlibat dalam mengendalikan denyut jantung, kekuatan kontraksi jantung dan resistensi vaskular perifer.

Analisis Retrosintesis

Sintetis reserpin diposisikan oleh sistem cincin D / E pada intipentaklik. Strategi sintetis mengharuskan persiapan difungsikan Turunan hydroisoquinoline yang kemudian dapat dimodifikasi untuk menyediakan sistem cincin D / E

Reaksi Diels-Alder

Pembuatan sistem hidroisoquinoline tersubstitusi dimungkinkan karena sebelumnya dikembangkan metodologi yang menampilkan intramolekuler, Reaksi Diels-Alder menggunakan aza-trienes transformasi terjadi dengan thermolisis pada suhu 300 ° C dalam wadah tertutup.

Total Synthesis Reserpine – Tahap 1-2-3-4-5

The Stork Synthesis of (-)-Reserpine

Persiapan 2 dimulai dengan penambahan enantioselektif sebelumnya dari akrilat ke butadiena, untuk memberi asam 6 . Pembentukan Iodolakton diikuti dengan pengurangan pemberian diol 7. Dengan kondisi pembentukan benzil eter, iodohidrin di siklized ke epoksida, memberikan 8 . Fenen selenida ditambahkan ke 8 untuk menghasilkan produk diaxial yang diharapkan ( 9) , yang pada oksidasi memberi 10 dalam kelebihan enansiomerik yang tinggi.

Reaksi kunci dalam perakitan 2 adalah penambahan dari litium enolat kinetik dari 10 ke silil akrilat 11 sampai 12 . Reaksi ini dipandang melibatkan dua penambahan Michael secara berurutan, namun hasil stereokimia itu sama seperti yang diharapkan dari casingload Miller Diels-Alder. Paparan terhadap TBAF mengubah silan furyl menjadi fluorosilan, yang didebenzilasi dan dibawa ke tosylate 13 . Pada paparan dua ekuivalen hidrogen peroksida, keton mengalami oksidasi Baeyer-Villiger dengan regioselektivitas tinggi. Silan itu juga teroksidasi, mengantarkan 14 . Metilasi yang diikuti dengan pengurangan Dibal kemudian diberikan 2 .

Pusat stereogenik tambahan dibuat saat 1 dan 2 digabungkan. Upaya awal untuk melakukan kondensasi memberi hasil stereokimia yang salah, karena kondensasi Pictet-Spengler mendahului perpindahan tosylate. Untuk mengatasi masalah ini, 1 dan 2 digabungkan dengan ion sianida, untuk memberi 15 . Pemanasan 15 memberi siklisasi, namun ke diasteromer yang salah, karena pada pasangan ion perantara dari ionisasi sianida, ion sianida menghalangi satu kation perantara. Pada pengadukan suhu kamar di HCl berair, 15 siklisasi keasteraster yang benar, setelah asilasi, reserpin ( 3 ).

Sumber

Martin, S.F, S.Grzejszczak, H. Rueger dan A.Williamson. J.Am.Chem.Soc.1985, 107, 4072-4074

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2006/01May.shtm

https://en.wikipedia.org/wiki/Reserpine

THE TOTAL SYNTHESIS OF NATURAL PRODUCT

Natural Product adalah senyawa kimia atau zat kimia yang diproduksi  oleh organisme hidup - yang ditemukan di alam. Dalam arti luas, produk alami mencakup zat yang dihasilkan oleh kehidupan. Produk alami juga dapat disiapkan dengan sintesis kimia (baik semisintesis maupun sintesis total ) dan telah memainkan peran sentral dalam pengembangan bidang kimia organik dengan memberikan target sintetis yang menantang. Istilah produk alami juga telah diperluas untuk tujuan komersial untuk merujuk pada kosmetik, suplemen makanan, dan makanan yang dihasilkan dari sumber alami tanpa menambahkan bahan buatan.

Dalam bidang kimia organik , definisi produk alami biasanya dibatasi untuk berarti senyawa organik murni yang diisolasi dari sumber alami yang dihasilkan oleh jalur metabolisme primer atau sekunder.  Produk alami terkadang memiliki manfaat terapi sebagai obat tradisional untuk mengobati penyakit, menghasilkan pengetahuan untuk mendapatkan komponen aktif sebagai senyawa untuk penemuan obat. 

Sintesis Nakiterpiosin

Strategi sintesis nakiterpiosin melibatkan susunan konvergen cincin siklopentanon pusat dengan sebuah reaksi-pasang karboknilatif dan reaksi siklisasi foto-Nazarov.

Kopling elektofilik komponen 51 disintesis menggunakan reaksi Diels-Alder intramolekul, dan nukleofilik pada komponen kopling 52 oleh reaksi aldol. Struktur naikerpiosin awalnya merupakan senyawa Uemura  pada eksperimen NMR. Terdapat inkonsistensi stereokimia C-20 dengan cyclopamine dan veratramine. Sehingga awalnya dimulai untuk menyelidiki stereokimia yang reaktif dari nakiterpiosin. Pada studi ini terkait nakiterpiosin menunjukkan potensinya dalam penentuan pusat stereogenik C-6, C-20, dan C-25. Berikutnya hal tersebut dianggap biogenesis atom halogen nakiterpiosin untuk merasionalisasi stereokimia C-6 Dan C-20. Dapat dianalisa bahwa klorin C-21 dari nakiterpiosin yang diperkenalkan dengan klorinasi radikal, dan atom bromin pada C-21 Dengan bromoeterifikasi (senyawa 50) menghasilkan retensi konfigurasi C-20 dan stereokimia anti-bromohidrin C-5,6. Dapat dipertimbangkan bahwa untuk mengusulkan 1 sebagai struktur nakiterpiosin yang benar. Yang selanjutnya dikonfirmasi melalui analisis sintesis total 49 dan 1. Sintesis komponen kopling elektrofilik (51) dimulai dengan asilasi Frieel-Craft dari furan dengan anhidrida suksinat. Itu merupakan asam yang dihasilkan dan diubah menjai amida Weinreb. Kemudian digunakan untuk mengatur stereokimia C-6. Sementara itu, reaksi Grignard memberikan enone. Berikutnya terjadi reaksi molekul Diels-Alder melanjutkan kontrol stereokimia yang baik. kelompok hidroksil C-6 yang kemudian diaktivasi dengan kelompok aril sulfonat yang memiliki elektron kekurangan untuk menghasilkan 56.

Untuk menghindari reaksi retro-Diels-Alder, 56 dihidroksilasi senbelum pengenalan atom bromin. Penghapsan acetonide diikuti oleh pembelahan diol dan menghasilkan bis-hemiasetal. Pengurangan selektif dari kelompok hemiasetal yang terhambat memberi 58. Sisa hemiasetal yang tersisa terlindungi, dan keton diubah menjadi enol triflate, sehingga dapat disimpulan merupakan sintesis komponen kopling elektrofilik 51. Sintesis komponen kopling nukleofilik dimuliai dengan pengurangan asam 3-bromo-2-2 methylbenzenecarboxylic, dan diikuti dengan Horner Reaksi Wasworth-Emmons dari aldehida yang sesuai dari 1,2-reduksi enolat yang dihasilkan. 

Sumber :

Von, Bearbeitet, Jie Jack Li, E.J Corey. 2012. Total Synthesis of Natural      Products. Berlin : Springer-Verlag Berlin Heidelberg.

https://en.wikipedia.org/wiki/Natural_product

THE TOTAL SYNTHESIS OF MITOMYCIN

Mitomycin merupakan salah dari produk alami yang mengandung aziridine, yang digunakan sebagai agen kemoterapi karena aktivitasnya. Yang diberikan secara intravena untuk mengobati kanker gastro-intesitinal (misalnya karsinoma esofagus). Selain itu, mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Hal ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Hal ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh. Namun, penggunaan dalam jangka panjang dapat menyebabkan kerusakan sumsum tulang permanen. Berikut ini struktur mitomycin :

Mitomycin C juga telah digunakan secara topikal dan bukan intravena pada beberapa daerah. Selain itu, mitomycin C merupakan penyambung silang DNA yang kuat. Mitomycin, kelas antibiotik adalah antibiotik spektrum luas dan berbeda dengan orang lain membentuk hubungan kovalen dengan DNA dan fungsi sebagai agen alkylating bioreductive dalam ketiadaan oksigen

Berikut merupakan tahapan mekanisme mitomycin :

Mula-mula mitomycin C direduksi (berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi  O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH). Selanjutnya, terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi MeOH sehingga elektron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap. Mekanisme selanjutnya struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, sehingga DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂. Maka, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya.

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Synthesis of a Key Aromatic Intermediate

Selanjutnya terjadi pembentukan intermediet sebagai berikut :

Pada mekanisme yang terjadi, TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Sementara itu, mCPBA(meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan  menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. Kemudian melalui 3 step yaitu, menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.  Maka terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut. Setelah itu melalui 2 step yaitu terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

Digunakan Zn sebagai reduktor. BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis danDME/DMF sebagai pelarut. Pembentukkan epoksida dari dioksan. Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^-sehingga menghasilkan gugus keton.

Medium Ring Formation

Pada pembentukan cincin medium terjadi reaksi substitusi – Ome. CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂. Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Dan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

Completion of Mitomycin A

Sumber :

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycin_C

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

http://endang-jesmut24.blogspot.co.id/2016/04/total-sintesis-senyawa-mitomycin.html