TOTAL SYNTHESIS OF RESERPINE

Reserpin awalnya diisolasi pada tahun 1952 dari akar kering /semak belukar India Rauwolfia serpentina,yang telah dikenal sebagai Sarpagandha dan telah digunakan selama berabad-abad di India untuk pengobatan kegilaan, serta demam dan gigitan ular. Aktivitas anxiolitik reserpin, obat penenang pertama, menunjukkan jalan perkembangannya oleh Hoffmann-LaRoche dari obat blockbuster Librium dan Valium. Yang pertama kali digunakan di Amerika Serikat oleh Robert Wallace Wilkins pada tahun 1950. Struktur molekulernya dijelaskan pada tahun 1953 dan konfigurasi alam diterbitkan pada tahun 1955. Sintesis total pertama dilakukan oleh RB Woodward pada tahun 1956.

Reserpin dikenal dengan nama dagang  (Raudixin , Serpalan , Serpasil ) yang merupakan alkaloid indol, antipsikotik, dan obat antihipertensi yang telah digunakan untuk mengendalikan tekanan darah tinggi dan untuk menghilangkan gejala psikotik. Obat yang lebih baik untuk tujuan ini dan namun memiliki banyak efek samping, sehingga jarang digunakan saat ini. Tindakan antihipertensi reserpin adalah hasil dari kemampuannya untuk menguras katekolamin (di antara neurotransmitter monoamina lainnya ) dari ujung saraf simpatis perifer. Zat ini biasanya terlibat dalam mengendalikan denyut jantung, kekuatan kontraksi jantung dan resistensi vaskular perifer.

Analisis Retrosintesis

Sintetis reserpin diposisikan oleh sistem cincin D / E pada intipentaklik. Strategi sintetis mengharuskan persiapan difungsikan Turunan hydroisoquinoline yang kemudian dapat dimodifikasi untuk menyediakan sistem cincin D / E

Reaksi Diels-Alder

Pembuatan sistem hidroisoquinoline tersubstitusi dimungkinkan karena sebelumnya dikembangkan metodologi yang menampilkan intramolekuler, Reaksi Diels-Alder menggunakan aza-trienes transformasi terjadi dengan thermolisis pada suhu 300 ° C dalam wadah tertutup.

Total Synthesis Reserpine – Tahap 1-2-3-4-5

The Stork Synthesis of (-)-Reserpine

Persiapan 2 dimulai dengan penambahan enantioselektif sebelumnya dari akrilat ke butadiena, untuk memberi asam 6 . Pembentukan Iodolakton diikuti dengan pengurangan pemberian diol 7. Dengan kondisi pembentukan benzil eter, iodohidrin di siklized ke epoksida, memberikan 8 . Fenen selenida ditambahkan ke 8 untuk menghasilkan produk diaxial yang diharapkan ( 9) , yang pada oksidasi memberi 10 dalam kelebihan enansiomerik yang tinggi.

Reaksi kunci dalam perakitan 2 adalah penambahan dari litium enolat kinetik dari 10 ke silil akrilat 11 sampai 12 . Reaksi ini dipandang melibatkan dua penambahan Michael secara berurutan, namun hasil stereokimia itu sama seperti yang diharapkan dari casingload Miller Diels-Alder. Paparan terhadap TBAF mengubah silan furyl menjadi fluorosilan, yang didebenzilasi dan dibawa ke tosylate 13 . Pada paparan dua ekuivalen hidrogen peroksida, keton mengalami oksidasi Baeyer-Villiger dengan regioselektivitas tinggi. Silan itu juga teroksidasi, mengantarkan 14 . Metilasi yang diikuti dengan pengurangan Dibal kemudian diberikan 2 .

Pusat stereogenik tambahan dibuat saat 1 dan 2 digabungkan. Upaya awal untuk melakukan kondensasi memberi hasil stereokimia yang salah, karena kondensasi Pictet-Spengler mendahului perpindahan tosylate. Untuk mengatasi masalah ini, 1 dan 2 digabungkan dengan ion sianida, untuk memberi 15 . Pemanasan 15 memberi siklisasi, namun ke diasteromer yang salah, karena pada pasangan ion perantara dari ionisasi sianida, ion sianida menghalangi satu kation perantara. Pada pengadukan suhu kamar di HCl berair, 15 siklisasi keasteraster yang benar, setelah asilasi, reserpin ( 3 ).

Sumber

Martin, S.F, S.Grzejszczak, H. Rueger dan A.Williamson. J.Am.Chem.Soc.1985, 107, 4072-4074

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2006/01May.shtm

https://en.wikipedia.org/wiki/Reserpine