THE TOTAL SYNTHESIS OF MITOMYCIN

Mitomycin merupakan salah dari produk alami yang mengandung aziridine, yang digunakan sebagai agen kemoterapi karena aktivitasnya. Yang diberikan secara intravena untuk mengobati kanker gastro-intesitinal (misalnya karsinoma esofagus). Selain itu, mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Hal ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Hal ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh. Namun, penggunaan dalam jangka panjang dapat menyebabkan kerusakan sumsum tulang permanen. Berikut ini struktur mitomycin :

Mitomycin C juga telah digunakan secara topikal dan bukan intravena pada beberapa daerah. Selain itu, mitomycin C merupakan penyambung silang DNA yang kuat. Mitomycin, kelas antibiotik adalah antibiotik spektrum luas dan berbeda dengan orang lain membentuk hubungan kovalen dengan DNA dan fungsi sebagai agen alkylating bioreductive dalam ketiadaan oksigen

Berikut merupakan tahapan mekanisme mitomycin :

Mula-mula mitomycin C direduksi (berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi  O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH). Selanjutnya, terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi MeOH sehingga elektron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap. Mekanisme selanjutnya struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, sehingga DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂. Maka, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya.

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Synthesis of a Key Aromatic Intermediate

Selanjutnya terjadi pembentukan intermediet sebagai berikut :

Pada mekanisme yang terjadi, TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Sementara itu, mCPBA(meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan  menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. Kemudian melalui 3 step yaitu, menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.  Maka terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut. Setelah itu melalui 2 step yaitu terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

Digunakan Zn sebagai reduktor. BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis danDME/DMF sebagai pelarut. Pembentukkan epoksida dari dioksan. Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^-sehingga menghasilkan gugus keton.

Medium Ring Formation

Pada pembentukan cincin medium terjadi reaksi substitusi – Ome. CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂. Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Dan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

Completion of Mitomycin A

Sumber :

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycin_C

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

http://endang-jesmut24.blogspot.co.id/2016/04/total-sintesis-senyawa-mitomycin.html