THE TOTAL SYNTHESIS OF MITOMYCIN

Mitomycin merupakan salah dari produk alami yang mengandung aziridine, yang digunakan sebagai agen kemoterapi karena aktivitasnya. Yang diberikan secara intravena untuk mengobati kanker gastro-intesitinal (misalnya karsinoma esofagus). Selain itu, mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Hal ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Hal ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh. Namun, penggunaan dalam jangka panjang dapat menyebabkan kerusakan sumsum tulang permanen. Berikut ini struktur mitomycin :

Mitomycin C juga telah digunakan secara topikal dan bukan intravena pada beberapa daerah. Selain itu, mitomycin C merupakan penyambung silang DNA yang kuat. Mitomycin, kelas antibiotik adalah antibiotik spektrum luas dan berbeda dengan orang lain membentuk hubungan kovalen dengan DNA dan fungsi sebagai agen alkylating bioreductive dalam ketiadaan oksigen

Berikut merupakan tahapan mekanisme mitomycin :

Mula-mula mitomycin C direduksi (berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi  O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH). Selanjutnya, terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi MeOH sehingga elektron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap. Mekanisme selanjutnya struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, sehingga DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂. Maka, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya.

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Synthesis of a Key Aromatic Intermediate

Selanjutnya terjadi pembentukan intermediet sebagai berikut :

Pada mekanisme yang terjadi, TiCl₄ bertindak sebagai katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto. Sementara itu, mCPBA(meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga menyebabkan senyawa yang berikatan  menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi membentuk gugus karbonat. Kemudian melalui 3 step yaitu, menggunakan reagen NaOMe yang mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.  Maka terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O. Aseton disini sebagai pelarut. Setelah itu melalui 2 step yaitu terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

Digunakan Zn sebagai reduktor. BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis danDME/DMF sebagai pelarut. Pembentukkan epoksida dari dioksan. Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^-sehingga menghasilkan gugus keton.

Medium Ring Formation

Pada pembentukan cincin medium terjadi reaksi substitusi – Ome. CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂. Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan. Dan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

Completion of Mitomycin A

Sumber :

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycin_C

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt

http://endang-jesmut24.blogspot.co.id/2016/04/total-sintesis-senyawa-mitomycin.html

THE ART AND SCIENCE OF TOTAL SYNTHESIS (TROPINONE)

Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana)tanpa bantuan proses biologi. Total sintesis merupakan proses modifikasi senyawa sederhana yang sudah tersedia di laboratorium untuk menghasilkan senyawa yang diinginkan. Total sintesis ini bertujuan untuk memproduksi serta memperbanyak senyawa-senyawa yang dibutuhkan oleh makhluk hidup yang dilakukan di laboratorium.

Salah satu contoh total sintesis yang sangat mencolok adalah sintesis alkaloid, tropinon. Tropinone adalah alkaloid , yang terkenal disintesis pada tahun 1917 oleh Robert Robinson sebagai prekursor sintetis untuk atropin. Tropinone alkaloid, kokain dan atropin semuanya memiliki struktur inti tropane yang sama.

Struktur Tropinon

a). Strategic bond disconnections and retrosynthetic anallysis of (±) tropinone and b).Total syntehsis

Dilaporkan pada awal 1917 oleh R.Robinson, pada sintesis tropinon bahwa dalam hal ini terjadi sintesis yang elegan karena mengandung biomimetik karena terdapatnya kemiripan dengan cara alam dengan mensintesis tropinone. Robinson menggunakan urutan tandem dimana satu molekul Succindialdehyde, methylamine, aseton dan asam karboksilat (atau dikarboksilat) yang bereaksi bersama untuk menghasilkan substansi yang alami secara sederhana. Dalam sintesis ini, terlibat reaksi Mannich yang pertama antar molekul dan yang kedua intramolekuler. Disatu sisi, sintesis total tropinone oleh Robinson tersebut memiliki waktu yang baik, selain itu juga dengan sintesis ini Robinson memperkenalkan estetika terkait total sintesis, dan seni menjadi bagian dari usaha.

Sintesis pertama dari tropinone oleh Richard Willstätter pada tahun 1901. Ini dimulai dari sikloheptanon yang tampaknya terkait, namun memerlukan banyak langkah untuk mengenalkan jembatan nitrogen. Hasil keseluruhan untuk jalur sintesis hanya 0,75%. Willstätter sebelumnya telah mensintesis kokain dari tropinone, dalam sintesis dan pertama dari struktur kokain.

Tropinone adalah molekul bicyclic, namun reaktan yang digunakan dalam persiapannya cukup sederhana : asama suksinameh, metilamin dan asetonadikarboksilat (atau bahkan aseton).

Reaksi ini digambarkan sebagai " reaksi Mannich " ganda intramolek untuk alasan yang jelas. Ini tidak unik dalam hal ini, karena orang lain juga mencobanya dalam sintesis piperidin. 

Sebagai pengganti aseton, asam asetonadikarboksilat dikenal sebagai " setara dengan sintetis " gugus asam 1,3-dikarboksilat disebut " kelompok pengaktifan " untuk memfasilitasi reaksi pembentukan cincin. Garam kalsium ada sebagai " penyangga " karena diklaim bahwa hasil yang lebih tinggi dimungkinkan jika reaksinya dilakukan pada " pHfisiologis ".

Mekanisme reaksi 

ØPenambahan nukleofilik metilamin ke succinaldehida ,diikuti hilangnya air untuk menciptakan imina.

Ø  Penambahan iminolekuler imina ke unit aldehida kedua dan penutupan ring pertama

Ø  Reaksi Mannich intermolekuler dari enolat asetat yang dikarboksilat

Ø  Pembentukan enolat baru dan formasi imina baru dengan hilangnya air

Ø  Reaksi mannik intramolekul kedua dan penutupan ring kedua

Ø  Kehilangan 2 kelompok karboksilat menjadi tropinone

CO ₂ R-tropinone memiliki 4 stereoisomer, walaupun ester alkil ecgonidine yang sesuai hanya memiliki sepasang enantiomer.

Pada sintesis tropinon digunakan reaksi Mannich, adapun reaksi mannich adalah sebuah reaksi organik yang mengandung alkilasi amino proton asam terletak di sebelah gugus fungsi karbonil dengan formaldehida dan amonia atau amina primer atau sekunder apapun. Reaksi mannich adalah reaksi senyawa metilena aktif dengan formaldehid dari suatu amina (biasanya amina sekunder) membentuk senyawa beta amino karbonil. Reaksi ini biasanya dilakukan didalam air, metanol, etanol atau asam asetat.

Reaksi Mannich merupakan salah satu contoh adisi nukleofilik amina ke sebuah gugus karbonil yang diikuti oleh eliminasi anion hidroksil menjadi basa Schiff. Basa Schiff merupakan elektrofil yang bereaksi dalam dua langkah pada adisi nukleofilik kedua dengan karbanion yang dihasilkan dari senyawa yang mengandung proton asam. Oleh karena itu, reaksi Mannich mengandung sifat elektrofilik dan nukleofilik. Reaksi Mannich juga dianggap sebagai reaksi kondensasi. Pada reaksi Mannich, amonia atau amina primer atau sekunder digunakan untuk aktivasi formaldehida. Amina tersier dan amina aril akan berhenti pada tahap basa Schiff karena ia kekurangan proton untuk membentuk zat antara imina. Senyawa α-CH-asam (Nukleofil) dapat berupa senyawa karbonil, senyawa nitril, senyawa asetilena, senyawa nitro alifatik, senyawa α- alkil-piridina, atau senyawa imina. Penggunaan heterolingkar seperti furan, pirola, dan tiofena juga dimungkinkan, karena struktur mereka menyerupai bentuk enol dari senyawa karbonil.

Sumber

https://www.slideshare.net/mivt/reaksi-reaksi-sintesis-senyawa-organik

https://id.wikipedia.org/wiki/Reaksi_Mannich

https://en.wikipedia.org/wiki/Tropinone

REAGEN DAN STRATEGI SINTESIS TOTAL SENYAWA ORGANIK TERHALOGENASI

Sintesis kimia adalah kegiatan melakukan reaksi kimia untuk memperoleh suatu produk kimia, ataupun beberapa produk. Hal ini terjadi berdasarkan peristiwa fisik dan kimia yang melibatkan satu reaksi atau lebih. Sintesis kimia dimulai dengan pemilihan senyawa kimia yang biasa dikenal dengan sebutan reagen atau reaktan. Sementara itu, sintesis organik adalah konstruksi molekul organik melalui proses kimia. Molekul-molekul organik sering memiliki tingkat kompleksitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan senyawa-senyawa anorganik, oleh karena itu sintesis senyawa-senyawa organik telah berkembang menjadi salah satu aspek kimia organik yang paling penting. Ada dua bidang penelitian dalam bidang kimia organik secara umum sintesis total dan metodologi.

Dibandingkan dengan sintesis senyawa anorganik, sintesis senyawa organik jauh lebih sukar. Mulanya kimia organik dari sintesis urea CO(NH₂)₂ (suatu senyawa organik umum) dengan memanaskan amonium sianat (senyawa anorganik). Siklus urea (disebut juga siklus ornithin) adalah reaksi pengubahan amonia (NH₃) menjadi urea ((NH₂)₂CO). Didalam tubuh, reaksi kimia ini sebagian besar terjadi di hati dan sedikit terjadi di ginjal. Hati menjadi pusat pengubahan amonia menjadi urea terkait fungsi hati sebagai tempat menetralkan racun. Urea adalah senyawa organik yang tersusun dari unsur karbon, hidrogen, oksigen dan nitrogen dengan rumus  (NH₂)₂CO. Senyawa ini adalah senyawa organik sintesis pertama yang berhasil dibuat dari senyawa anorganik. Berikut mekanisme reaksi pembentukan urea :

Sintesis Total

Pada abad 19 sintesis senyawa organik pertama dilakukan oleh Kolbe dengan berawal dari karbon dan sulfur, seperti pada reaksi berikut :

Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana) tanpa bantuan proses biologi. Total sintesis merupakan proses modifikasi senyawa sederhana yang sudah tersedia di laboratorium untuk menghasilkan senyawa yang diinginkan. Total sintesis ini bertujuan untuk memproduksi serta memperbanyak senyawa-senyawa yang dibutuhkan oleh makhluk hidup yang dilakukan di laboratorium.

Bahkan dalam sintesis organic modern, strategi sintesis yang mirip telah diaplikasikan dalam sintesis asam amino :

Adapun contoh penggunaan dalam sintesis total yaitu Sintesis total Taksol Mukaiyama (konstruksi cincin B). Mukaiyama menggunakan reaksi ini pada sintesis total taksol (1999), reaksi pertama dengan ketena silil asetal dan magnesium bromida yang berlebih:

reaksi kedua dengan ligan kiral amina dan katalis garam triflat:

Selain itu, contoh sintesis total natural products yaitu mensintesis cyclocymopol dengan memperhatikan tahapan sintesis, reagen yag digunakan dan juga hasil yang didapat dari sintesis yaitu

Semakin lama, total sintesis senyawa bahan alam terus berkembang dan menjadi bagian penting dalam bidang kimia organik. Dan dikenal suatu senyawa organohalide. Ahli kimia sintetis saat ini memiliki alat untuk mudah mengakses banyak dari produk alami, termasuk yang dengan cincin aromatik terhalogenasi (misalnya russuphelol, 3), halida primer (yaitu convolutamydine B, 5), atau atom halogen berdekatan dengan karbonil (Yaitu cavernicolin 1, 7). 

Sumber

https://id.wikipedia.org/wiki/Adisi_aldol_Mukaiyama

http://sobrykimia.blogspot.co.id/2012/06/sintesis-organik_23.html

http://www.slideshare.net/nita130895/buku-persiapan-i-ch-o38

http://rauansfendi.blogspot.co.id/2010/01/sintesis.html