THE ART AND SCIENCE OF TOTAL SYNTHESIS (TROPINONE)

Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana)tanpa bantuan proses biologi. Total sintesis merupakan proses modifikasi senyawa sederhana yang sudah tersedia di laboratorium untuk menghasilkan senyawa yang diinginkan. Total sintesis ini bertujuan untuk memproduksi serta memperbanyak senyawa-senyawa yang dibutuhkan oleh makhluk hidup yang dilakukan di laboratorium.

Salah satu contoh total sintesis yang sangat mencolok adalah sintesis alkaloid, tropinon. Tropinone adalah alkaloid , yang terkenal disintesis pada tahun 1917 oleh Robert Robinson sebagai prekursor sintetis untuk atropin. Tropinone alkaloid, kokain dan atropin semuanya memiliki struktur inti tropane yang sama.

Struktur Tropinon

a). Strategic bond disconnections and retrosynthetic anallysis of (±) tropinone and b).Total syntehsis

Dilaporkan pada awal 1917 oleh R.Robinson, pada sintesis tropinon bahwa dalam hal ini terjadi sintesis yang elegan karena mengandung biomimetik karena terdapatnya kemiripan dengan cara alam dengan mensintesis tropinone. Robinson menggunakan urutan tandem dimana satu molekul Succindialdehyde, methylamine, aseton dan asam karboksilat (atau dikarboksilat) yang bereaksi bersama untuk menghasilkan substansi yang alami secara sederhana. Dalam sintesis ini, terlibat reaksi Mannich yang pertama antar molekul dan yang kedua intramolekuler. Disatu sisi, sintesis total tropinone oleh Robinson tersebut memiliki waktu yang baik, selain itu juga dengan sintesis ini Robinson memperkenalkan estetika terkait total sintesis, dan seni menjadi bagian dari usaha.

Sintesis pertama dari tropinone oleh Richard Willstätter pada tahun 1901. Ini dimulai dari sikloheptanon yang tampaknya terkait, namun memerlukan banyak langkah untuk mengenalkan jembatan nitrogen. Hasil keseluruhan untuk jalur sintesis hanya 0,75%. Willstätter sebelumnya telah mensintesis kokain dari tropinone, dalam sintesis dan pertama dari struktur kokain.

Tropinone adalah molekul bicyclic, namun reaktan yang digunakan dalam persiapannya cukup sederhana : asama suksinameh, metilamin dan asetonadikarboksilat (atau bahkan aseton).

Reaksi ini digambarkan sebagai " reaksi Mannich " ganda intramolek untuk alasan yang jelas. Ini tidak unik dalam hal ini, karena orang lain juga mencobanya dalam sintesis piperidin. 

Sebagai pengganti aseton, asam asetonadikarboksilat dikenal sebagai " setara dengan sintetis " gugus asam 1,3-dikarboksilat disebut " kelompok pengaktifan " untuk memfasilitasi reaksi pembentukan cincin. Garam kalsium ada sebagai " penyangga " karena diklaim bahwa hasil yang lebih tinggi dimungkinkan jika reaksinya dilakukan pada " pHfisiologis ".

Mekanisme reaksi 

ØPenambahan nukleofilik metilamin ke succinaldehida ,diikuti hilangnya air untuk menciptakan imina.

Ø  Penambahan iminolekuler imina ke unit aldehida kedua dan penutupan ring pertama

Ø  Reaksi Mannich intermolekuler dari enolat asetat yang dikarboksilat

Ø  Pembentukan enolat baru dan formasi imina baru dengan hilangnya air

Ø  Reaksi mannik intramolekul kedua dan penutupan ring kedua

Ø  Kehilangan 2 kelompok karboksilat menjadi tropinone

CO ₂ R-tropinone memiliki 4 stereoisomer, walaupun ester alkil ecgonidine yang sesuai hanya memiliki sepasang enantiomer.

Pada sintesis tropinon digunakan reaksi Mannich, adapun reaksi mannich adalah sebuah reaksi organik yang mengandung alkilasi amino proton asam terletak di sebelah gugus fungsi karbonil dengan formaldehida dan amonia atau amina primer atau sekunder apapun. Reaksi mannich adalah reaksi senyawa metilena aktif dengan formaldehid dari suatu amina (biasanya amina sekunder) membentuk senyawa beta amino karbonil. Reaksi ini biasanya dilakukan didalam air, metanol, etanol atau asam asetat.

Reaksi Mannich merupakan salah satu contoh adisi nukleofilik amina ke sebuah gugus karbonil yang diikuti oleh eliminasi anion hidroksil menjadi basa Schiff. Basa Schiff merupakan elektrofil yang bereaksi dalam dua langkah pada adisi nukleofilik kedua dengan karbanion yang dihasilkan dari senyawa yang mengandung proton asam. Oleh karena itu, reaksi Mannich mengandung sifat elektrofilik dan nukleofilik. Reaksi Mannich juga dianggap sebagai reaksi kondensasi. Pada reaksi Mannich, amonia atau amina primer atau sekunder digunakan untuk aktivasi formaldehida. Amina tersier dan amina aril akan berhenti pada tahap basa Schiff karena ia kekurangan proton untuk membentuk zat antara imina. Senyawa α-CH-asam (Nukleofil) dapat berupa senyawa karbonil, senyawa nitril, senyawa asetilena, senyawa nitro alifatik, senyawa α- alkil-piridina, atau senyawa imina. Penggunaan heterolingkar seperti furan, pirola, dan tiofena juga dimungkinkan, karena struktur mereka menyerupai bentuk enol dari senyawa karbonil.

Sumber

https://www.slideshare.net/mivt/reaksi-reaksi-sintesis-senyawa-organik

https://id.wikipedia.org/wiki/Reaksi_Mannich

https://en.wikipedia.org/wiki/Tropinone

REAGEN DAN STRATEGI SINTESIS TOTAL SENYAWA ORGANIK TERHALOGENASI

Sintesis kimia adalah kegiatan melakukan reaksi kimia untuk memperoleh suatu produk kimia, ataupun beberapa produk. Hal ini terjadi berdasarkan peristiwa fisik dan kimia yang melibatkan satu reaksi atau lebih. Sintesis kimia dimulai dengan pemilihan senyawa kimia yang biasa dikenal dengan sebutan reagen atau reaktan. Sementara itu, sintesis organik adalah konstruksi molekul organik melalui proses kimia. Molekul-molekul organik sering memiliki tingkat kompleksitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan senyawa-senyawa anorganik, oleh karena itu sintesis senyawa-senyawa organik telah berkembang menjadi salah satu aspek kimia organik yang paling penting. Ada dua bidang penelitian dalam bidang kimia organik secara umum sintesis total dan metodologi.

Dibandingkan dengan sintesis senyawa anorganik, sintesis senyawa organik jauh lebih sukar. Mulanya kimia organik dari sintesis urea CO(NH₂)₂ (suatu senyawa organik umum) dengan memanaskan amonium sianat (senyawa anorganik). Siklus urea (disebut juga siklus ornithin) adalah reaksi pengubahan amonia (NH₃) menjadi urea ((NH₂)₂CO). Didalam tubuh, reaksi kimia ini sebagian besar terjadi di hati dan sedikit terjadi di ginjal. Hati menjadi pusat pengubahan amonia menjadi urea terkait fungsi hati sebagai tempat menetralkan racun. Urea adalah senyawa organik yang tersusun dari unsur karbon, hidrogen, oksigen dan nitrogen dengan rumus  (NH₂)₂CO. Senyawa ini adalah senyawa organik sintesis pertama yang berhasil dibuat dari senyawa anorganik. Berikut mekanisme reaksi pembentukan urea :

Sintesis Total

Pada abad 19 sintesis senyawa organik pertama dilakukan oleh Kolbe dengan berawal dari karbon dan sulfur, seperti pada reaksi berikut :

Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana) tanpa bantuan proses biologi. Total sintesis merupakan proses modifikasi senyawa sederhana yang sudah tersedia di laboratorium untuk menghasilkan senyawa yang diinginkan. Total sintesis ini bertujuan untuk memproduksi serta memperbanyak senyawa-senyawa yang dibutuhkan oleh makhluk hidup yang dilakukan di laboratorium.

Bahkan dalam sintesis organic modern, strategi sintesis yang mirip telah diaplikasikan dalam sintesis asam amino :

Adapun contoh penggunaan dalam sintesis total yaitu Sintesis total Taksol Mukaiyama (konstruksi cincin B). Mukaiyama menggunakan reaksi ini pada sintesis total taksol (1999), reaksi pertama dengan ketena silil asetal dan magnesium bromida yang berlebih:

reaksi kedua dengan ligan kiral amina dan katalis garam triflat:

Selain itu, contoh sintesis total natural products yaitu mensintesis cyclocymopol dengan memperhatikan tahapan sintesis, reagen yag digunakan dan juga hasil yang didapat dari sintesis yaitu

Semakin lama, total sintesis senyawa bahan alam terus berkembang dan menjadi bagian penting dalam bidang kimia organik. Dan dikenal suatu senyawa organohalide. Ahli kimia sintetis saat ini memiliki alat untuk mudah mengakses banyak dari produk alami, termasuk yang dengan cincin aromatik terhalogenasi (misalnya russuphelol, 3), halida primer (yaitu convolutamydine B, 5), atau atom halogen berdekatan dengan karbonil (Yaitu cavernicolin 1, 7). 

Sumber

https://id.wikipedia.org/wiki/Adisi_aldol_Mukaiyama

http://sobrykimia.blogspot.co.id/2012/06/sintesis-organik_23.html

http://www.slideshare.net/nita130895/buku-persiapan-i-ch-o38

http://rauansfendi.blogspot.co.id/2010/01/sintesis.html

GUGUS PELINDUNG

Sintesis organik adalah pembangun dari senyawa organik kompleks dengan bahan awal Sintesis dari molekul organik adalah aspek yang paling penting dari kimia organik.Ada dua bidang utama penelitian di bidang sintesis organik, yaitu sintesis total (total sythesis) dan metodologi (metodhology). Sebuah sintesis total adalah sintesis kimia lengkap senyawakimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana), yang tersedia secara komersial atau prekusor alami.

Sering kali reaksi yang diinginkan muncul dan disertai dengan reaksi pada bagian lain dari molekul, yang ditandai dengan munculnya gugus fungsional baru. Kelompok fungsional ini biasanya adalah situs yang paling reaktif dalam molekul, dan sulit untuk melindungi satu kelompok fungsional lain dari reaksi terjadi. Oleh karena itu setiap sintesis yang diusulkan harus dievaluasi setiap langkahnya untuk mengetahui kemungkinan reaksi samping yang dapat muncul, hal ini karena bisa saja dapat menurunkan atau memodifikasi struktur dengan cara yang tidak diinginkan. Untuk melakukan hal ini dibutuhkan pemahaman tentang bagaimana variasi dalam struktur dapat mempengaruhi reaktivitas kimia. Pemahaman tersebut juga didukung melalui pengetahuan tentang mekanisme reaksi dan stereokimia.

Gugus pelindung merupakan gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu agar tidak dapat bereaksi baik terhadap pereaksi maupun pelarut yang digunakan pada proses sintesis berlangsung. Dalam kajiannya, dikenal istilah deproteksi yakni penghilangan (reduksi) gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi. Gugus pelindung berfungsi dalam melindungi suatu gugus atau kelompok dalam sintesis organik yakni untuk menghilangkan reaksi samping yang tidak diinginkan. Dimana salah satu masalah utama dalam sintesis organik adalah munculnya reaksi samping yang tidak diinginkan.

Gugus pelindung memungkinkan untuk mengatasi problema sederhana dari kemoselektivitas, yaitu mudah membuat alkohol dari keto ester dengan mereduksi gugus karbonil yang lebih reaktif. Membuat alkohol dengan mereduksi gugus karbonil yang kurang reaktif tidak begitu mudah tetapi dapat diselesaikan dengan menggunakan reaktivitas yang lebih tinggi dari keton untuk memasukkan gugus pelindung yang tidak bereaksi dengan LiAlH₄, suatu reduktor yang dipilih. Gugus pelindung yang jelas digunakan adalah asetal. Kemoselektivitas adalah diferensiasi antara berbagai gugus fungsional dalam polifungsional molekul dengan reaktivitas preferensial satu kelompok fungsional atas yang lain. Sebagai contoh, pengurangan kemoseltivitas dari kelompok aldehida dengan NaBH₄ (Natrium boro hidrida) dalam metanol pada suhu rendah

Syarat gugus pelindung

-       Mudah dimasukkan dan dihilangkan

-       Resisten terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindung

-       Sedapat mungkin resisten terhadap varietas yang luas dari reagen lain

-       Reagen gugus pelindung harus bereaksi selective, secara kinetika yang energi konformasi yang kecil sehingga dapat bereaksi dan menghasilkan rendemen yang besar, zat yang terlindungi akan terlindung dan stabil selama dilindungi. Harus bisa disingkirkan dengan reagen deproteksi, dan tidak merusak hasil reaksi (menganggu kestabilan gugus fungsi yang baru terbentuk)

-       Gugus pelindung tidak mempunyai gugus fungsi yang lain.

Gugus pelindung harus tetap melekat sepanjang sintesis dan mungkin dihapus setelah selesai sintesis. Namun, kelompok-kelompok pelindung tidak dimasukkan ke dalam produk akhir, dengan demikian, penggunaannya membuat reaksi kurang atom ekonomis. Dengan kata lain,penggunaan gugus pelindung kelompok harus dihindari sebisa mungkin. Berbagai gugus pelindung kelompok saat ini tersedia untuk fungsional yang berbedakelompok. Sebuah gambaran yang sangat singkat yang paling umum digunakan melindungi kelompok. Mereka diklasifikasikan menurut kelompok fungsionalnya.

Gugus Pelindung dari Amina  (NH)

Amina termasuk gugus fungsi yang reaktif karena adanya perbedaan keelektronegatifan N-H sehingga harus dilindungi. Dimana, gugus N-H mudah lepas jika ada basa atau reaksi metalasi, dimana daya ionisasi logam lebih kuat sehingga bisa digantikan oleh metalasi seperti reagen grirnard dan lithium. Namun, demikian garam ammonium jarang digunakan sebagai gugus pelindung, karena spesies yang bermuatan ini tidak cocok (sukar bereaksi).

Dalam reaksi kemoselektif, Gugus pelindung yang dapat bereaksi dengan gugus fungsi amina dan memproteksi suatu amina baik itu amina primer,skunder dan tersier, jenis gugus pelindung, penambahan, penghilangan, ketahan gugus pelindung serta reaktif terhadap elektrofil atau nukleofil dapat dilihat pada tabel dibawah ini :

Gugus amino mempunyai pereaksi tertentu untuk melindunginya misalnya dengan AcOC₆H₄-p-NO₂, pH 11. Perlindungan gugus amina dengan AcOC₆H₄-p-NO₂ akan membentuk –NHAc. Sebagai contoh :

Pereaksi lain yang digunakan untuk melindungi gugus amino adalah asetaldehida, ionCu(II), dan asam perklorat :

Gugus pelindung Imida dan amida: Kelompok ftalimida telah berhasil digunakan untuk melindungi gugus amino. Pembelahan dari N-alkilftalimida (1,81) mudah dilakukan dengan hidrazin, dalam larutan panas atau dalam dingin untuk waktu yang lama. Basa-katalis hidrolisis N-alkilftalimida memberikan yang sesuai amina. Gugus pelindung imida :

Gugus Pelindung Alkohol

Berbagai macam gugus pelindung bisa digunakan dalam sintesis organik salah satunya gugus pelindung untuk alkohol. Alkohol adalah  senyawa organik apa pun yang memiliki gugus hidroksil (-OH) yang terikat pada atom karbon, dengan rumus umum ROH. Dalam mensintesis ataupun memodifikasi suatu senyawa organik yang memiliki gugus fungsi alkohol, sedangkan yang ingin dimodifikasi adalah gugus fungsi yang bukan alkohol maka dapat terlebih dahulu dilindungi gugus fungsi alkohol tersebut. 

Gugus Pelindung Hidroksi Umum

Gugus hidroksil harus dilindungi selama oksidasi, asilasi, halogenasi, dehidrasidan reaksi lain yang rentan. Gugus hidroksil dilindungi dengan membentuketer alkil mereka, eter alkoksialkil, eter silil dan ester. Namun, eter lebih disukaidaripada ester karena stabilitas mereka dalam asam asetat dan kondisi dasar.

Gugus Pelindung Diol Secara Umum

Diol (1,2 dan 1,3) secara umum melindungi O,O-asetal dan ketal. Asetal adalah senyawa dengan struktur umum RR1 C (OR2) (OR3), dimana R dan R1 mungkin adalah H (tapi tidak diperlukan), tetapi R2 dan R3≠ H. Ketal adalah bagian dari asetal dimana baik R maupun R1 adalah H.

Dengan cara yang sama, asetal etilidin, asetal siklopentilidin, asetal sikloheksilidin, asetal arilidin dan karbonat siklik dapat disiapkan.

Sumber

http://googlechem.blogspot.co.id/2016/04/proteksi-gugus-pelindung-amina.html

https://www.scribd.com/doc/43727624/Bab-v-Gugus-Pelindung

http://meriyanti95.blogspot.co.id/2016/04/proteksi-gugus-pelindung-alkohol.html